总理卢象升，自“丙子之变”后就调任北方，接替他的王家祯是无能之辈，杨嗣昌推荐平息海盗有功的两广总督熊文灿，出任五省总理。这种战略收到一定成效，西北面的起义军在洪承畴和孙传庭的镇压下被消灭殆尽，李自成率18骑逃入商洛山中；东南面的起义军中势力最大的张献忠部接受熊文灿招安，仍据守谷城；另一支东南面的起义军罗汝才部也在均州投降，其他东南面的起义军或降或逃，农民战争陷入低谷。

杨嗣昌所提出的对清方针则是议和优先，以便腾出手来解决农民起义，此事由辽东巡抚方一藻和监军太监高起潜秘密进行，但因事机泄露，引发群臣反对，议和之事便被拖延，皇太极亦第五次发兵入塞，京畿告急，是为“戊寅之变”。朱由检急调洪承畴、孙传庭入援，然而依然拿清军无可奈何，清军长驱直入山东腹地，攻陷58座城池、俘虏四十六万人畜，从容出塞。

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清军此次入塞对明朝的战略格局有重大影响，卢象升战死、孙传庭下狱，洪承畴调任蓟辽总督，率领陕西精锐之师在松山、锦州一线防范清军，这给濒临绝境的李自成以喘息的可乘之机。张献忠也利用熊文灿的昏庸，再举反旗。朱由检派杨嗣昌督师围剿张献忠，起初指挥左良玉在川东玛瑙山打了胜仗，但其后连战连败。李自成听说张献忠起兵谷城后，赶往会合，不久分手，从湖广转进四川，再由四川转进河南，攻陷洛阳，杀死皇叔福王朱常洵；张献忠破襄阳，杀襄王朱翊铭，杨嗣昌听说洛阳、襄阳陷落、二王被杀的消息，忧惧而死。朱由检对杨嗣昌之死感到惋惜，并未追究其责任，反而杀了被认为配合杨嗣昌不力的原任陕西三边总督郑崇俭。接着，朱由检以陕西三边总督丁启睿为督师，继续围剿李自成、张献忠。

内外局势虽然对明朝愈发不利，但尚未失控，内外局势急转直下，明朝加速滑向崩溃的边缘。河南地区自崇祯以来“竟无乐岁，旱蝗相继，灾异频仍”趋向严重，在这种情况下，大量饥民加入李自成的队伍，使其不断壮大，开始被称为“闯王”，牛金星、宋献策等知识分子也投奔李自成。

李自成攻打河南省城开封，丁启睿借口在打张献忠而不救开封，朱由检便起用平定奢安之乱有功的傅宗龙为陕西三边总督，率川陕兵两万驰援开封，李自成放弃攻打开封，转而袭击傅宗龙，擒杀傅宗龙于项城。李自成与罗汝才再攻开封，朱由检提拔陕西巡抚汪乔年为陕西三边总督，驰援开封，李自成又擒杀汪乔年于襄城，朱由检被迫放出关在狱中的孙传庭，拜为陕西三边总督。

李自成第三次围攻开封，并在朱仙镇之战中歼灭督师丁启睿、保定总督杨文岳等所率援军，朱由检催孙传庭出师救援。黄河堤溃，开封城毁，李自成不再进攻开封。孙传庭出潼关，兵败郏县，退回关内，李自成攻陷汝宁，杀杨文岳，控制河南大部，继而转战湖广。一度被丁启睿等压制的张献忠，也再次活跃于南直隶，攻陷庐州，破黄得功、刘良佐部于六安，转进湖广。

对清的战局也在恶化，皇太极为了入关，连年侵扰松山、锦州等辽西堡垒。洪承畴率五万人从宁远驰援祖大寿驻守的锦州，与清军激战后败退，洪承畴又屡次出关救援，打退了清军的进攻，但锦州仍然在清军的包围之中。兵部尚书陈新甲建议洪承畴率大军前往松山、锦州一带决战，歼灭包围锦州的清军，但洪承畴主张持重，反对急速进兵。

朱由检本来倾向洪承畴的建议，但陈新甲坚持己见，再加上从宁远回来的兵部职方司郎中张若麒也报告清军粮饷不继，每天骑兵只吃两餐，步兵只吃一餐，陈新甲便加紧怂恿朱由检催促洪承畴出兵，朱由检同意。洪承畴在宁远誓师，接着率六万大军进驻松山，加上后续赶来的明军，共计八总兵、十三万兵力。皇太极亲率三千精骑赶到松山，并派